U początków klasztoru stały ważne w historii Polski, a nawet Europy osobistości. Św. Jan Kapistran, wokół którego zebrało się wielu uczniów, był znanym w całej Europie kaznodzieją. Przemierzał środkową część kontynentu jako misjonarz, inkwizytor i głosiciel krucjaty przeciw Turkom. Wszędzie budził poruszenie. Kard. Zbigniew Oleśnicki, niespełniony rycerz, w dużej mierze kreator i sternik polityki dynastycznej Jagiellonów, został głównym fundatorem klasztoru. To on zaprosił Kapistrana do Polski. Zmarł w 1455 roku, dwa lata po fundacji. Środki przekazane przez niego nie wystarczyły na budowę obszerniejszego, murowanego kościoła i klasztoru. Wcześniejsze, drewniane obiekty nie mogły już sprostać rosnącej liczbie zakonników i potrzebom duszpasterskim. W dzieło włączył się król Kazimierz Jagiellończyk. Przedsięwzięciu patronował Jan Długosz, niegdyś bliski współpracownik kard. Oleśnickiego, słynny kronikarz i wychowawca synów monarchy. Kościół poświęcono imieniu niedawno kanonizowanego Bernardyna ze Sieny, innego wielkiego reprezentanta franciszkańskiej obserwancji. Właśnie od jego imienia wzięła się upowszechniona w Polsce nazwa obserwantów.

Kościół był jednonawowy. Wyposażenie wnętrza wykonali artyści zakonni. W latach 1645–1647 podjęto przebudowę. Powiększono wtedy prezbiterium, dodano nowe ołtarze i piękne, hebanowe tabernakulum. Wkrótce jednak obiekt całkowicie zniszczał. Najpierw w 1655 roku z polecenia Stefana Czarnieckiego zburzono klasztor. Dowódca obrony miasta obawiał się, że zdobycie i osadzenie się w nim Szwedów umocni ich pozycje. Gdy zdobyli oni Kraków, przystąpili do równania z ziemią wszystkich kościołów znajdujących się na przedmieściach. Bernardyni zdołali wywieźć archiwum i bibliotekę do drugiego krakowskiego klasztoru, zwanego „Żłóbkiem”, a relikwie bł. Szymona z Lipnicy ukryli w katedrze wawelskiej.

Po zwycięstwie nad Szwedami król Jan Kazimierz zaproponował odbudowę kościoła i klasztoru na wzgórzu zamkowym. Zakonnicy woleli jednak zachować poprzednią lokalizację.

Wznoszenie nowego zespołu niekiedy spowalniały trudności finansowe, jednak ostateczny efekt okazał się imponujący. Możemy go oglądać do dziś, gdyż kościół zachował się właściwie bez żadnych przeróbek. Został wybudowany w stylu wczesnego baroku. Wchodzącego uderza ogromem przestrzeni. Potężną fasadę trójnawowej budowli wieńczą dwie wieże. Z poprzedniej świątyni do naszych czasów przetrwało kilka ołtarzy (w tym jeden marmurowy z posągiem Szymona z Lipnicy) i obrazów: Wieczerza Pańska w ołtarzu głównym, św. Antoni z Padwy i Taniec Śmierci – wszystkie pędzla znakomitego malarza bernardyńskiego, Franciszka Lekszyckiego. Z pierwszej połowy XVI wieku pochodzą rzeźby: św. Anna Samotrzecia z warsztatu Wita Stwosza, Pan Jezus Frasobliwy i głowa św. Jana Chrzciciela na misie.

W krakowskim klasztorze żyło wiele znamienitych osobistości. W pamięci krakowian najsilniej zapisał się św. Szymon z Lipnicy. Życie kanonizowanego 3 czerwca 2007 roku zakonnika było związane z Małopolską. Urodził się w biednej rodzinie mieszczańskiej w Lipnicy nieopodal Bochni. W 1454 roku wstąpił na Wszechnicę Krakowską. Po trzech latach uzyskał tytuł bakałarza. Zgłosiwszy się do klasztoru, odbył studium zakonne na Stradomiu. Po święceniach kapłańskich pełnił urząd gwardiana w Tarnowie. Następnie powrócił do Krakowa, gdzie został kaznodzieją. Była to podówczas funkcja powierzana najzdolniejszym i najszlachetniejszym zakonnikom. Słuchaczami byli m.in. profesorowie i studenci Akademii Krakowskiej. W uznaniu zasług na ambonie został powołany na zaszczytny urząd kaznodziei katedralnego. Św. Szymon, pełniąc rozmaite funkcje delegowane, dużo podróżował. Był na Półwyspie Apenińskim, pielgrzymował do Ziemi Świętej. Gdy stamtąd wrócił, w Krakowie wybuchła zaraza, której nasilenie przypadło na 1482 rok. Szymon opiekował się w tym czasie chorymi, a także głosił kazania przynoszące ukojenie i nadzieję. Sam również padł ofiarą epidemii i po pięciodniowej chorobie zakończył życie wypełnione zakonną pobożnością, dobrocią oraz umiłowaniem Boga i bliźniego. Już kilka dni po pogrzebie wierni gromadzili się przy jego grobie. W 1685 roku Stolica Apostolska zatwierdziła kult, lecz rozpoczęte w XVIII wieku starania o kanonizację przerwały rozbiory Polski. Proces wznowiono w 1948 roku, ale tym razem na przeszkodzie stanęły stosunki między Kościołem a państwem. Sprawę pomyślnie udało się doprowadzić do końca po przemianach ustrojowych.

Relikwie św. Szymona są największym skarbem krakowskiego klasztoru bernardynów. Święty został ogłoszony patronem Krakowa i młodzieży akademickiej. Choć na co dzień nie spotyka się przy jego sarkofagu większych grup pielgrzymkowych, to na uroczystości związane z kanonizacją na Bernardyńską 2 ściągnęły tłumy krakowian. Mieszkańcy Krakowa licznie przybywają na rocznice kanonizacji, a także w samą uroczystość św. Szymona 18 lipca. Wieczorną Mszę św. sprawują wtedy franciszkanie z reformackich prowincji. Zwyczaj takiej „wymiany” jest w Krakowie powszechny. Wiele klasztorów zaprasza braci z innych zakonów do przewodniczenia uroczystościom odpustowym ku czci ich świętych: „Na św. Jana z Dukli przychodzą franciszkanie konwentualni, na św. Antoniego Padewskiego ojcowie paulini, na Niepokalane Poczęcie Najświętszej Maryi Panny dominikanie, a my odwzajemniamy się, uczęszczając na ich święta” – opowiada o. Andrzej Pabin OFM. Wokół kultu św. Szymona organizuje się duszpasterstwo kościoła: „Każdy czwartek jest dniem poświęconym św. Szymonowi. Zawsze wtedy odprawiane są przy jego ołtarzu dwie Msze św. wraz z nabożeństwem: o 9.00 i 18.00. Od święta św. Bernardyna ze Sieny do św. Jana Kapistrana, czyli od 20 maja do 23 października, jest całodzienna adoracja Najświętszego Sakramentu. Od kanonizacji w kaplicy św. Szymona jest codziennie Msza św. z odczytaniem próśb, które wierni zanoszą do Boga za jego pośrednictwem. Rokrocznie w oktawie wspomnienia pielgrzymują do Krakowa lipniczanie. W ostatnim roku przybyli w gronie 300 osób” – relacjonuje o. Andrzej.

Obecnie w stradomskim klasztorze mieści się siedziba prowincjała, przeniesiona ze Lwowa. W miejscu urzędowania wyższego przełożonego znajdują się również jego rozmaite agendy. Cenne zbiory (m.in. inkunabułów i starodruków) posiada archiwum prowincji oraz biblioteka. To wszystko sprawia, że w klasztorze na Stradomiu, tuż obok Wawelu, czuje się oddech historii.